10月13日，廈門大學藥學院張曉坤教授課題組在《自然》期刊的子刊《自然?通訊》（Nature Communications）雜志上發表重要創新成果。這項研究首次揭示了孤兒核受體Nur77能夠發生相分離、進而通過相分離介導了線粒體自噬的分子機制，發現了這一機制在衰老過程和疾病發生發展中的生理功能。

線粒體是細胞內的一個重要細胞器，不僅是細胞的能量加工廠，還參與諸多細胞過程，其損傷及功能缺陷與人類衰老和癌癥、代謝紊亂、神經退行性疾病等嚴重的疾病有關。因而調控線粒體功能、清除損傷線粒體是藥物開發的一條有效途徑。張曉坤教授團隊長期聚焦核受體Nur77的線粒體調控功能研究, 2017年在《細胞》雜志子刊《分子細胞》（Molecular Cell）發表了一項重要成果，發現從傳統藥用植物雷公藤中分離提取的雷公藤紅素（Celastrol）能夠結合于孤兒核受體Nur77，通過自噬途徑, 清除損傷線粒體，從而抑制炎癥及肥胖等相關疾病。然而, 核受體Nur77如何清除損傷線粒體的分子機制還需進一步研究。

近年來，科學家們發現相分離調控細胞內的各種信號傳導通路，在人類健康中起關鍵作用，是藥物開發的一個嶄新領域，但相分離是如何參與隔離大型細胞器，例如清除損傷線粒體，其中的機制仍然不是很清楚。張曉坤課題組的研究，首次發現核受體Nur77能夠通過其N端的無序結構區域發生相分離，并介導了損傷線粒體自噬的分子機制。研究發現雷公藤紅素促進了Nur77 C端的LBD結構域泛素化與自噬受體p62的UBA結構域相互作用，形成了隔離損傷的線粒體無膜細胞器，并通過Nur77 N端的無序結構區能夠與p62的PB1結構域相互作用，通過促進p62相分離顆粒的大小和流動性，完成了損傷線粒體在溶酶體中的清除。該研究揭示了線粒體自噬需要Nur77和p62的多價相互作用所形成的相分離的分子作用機制, 同時也證實Nur77介導的線粒體自噬在衰老及其它疾病發生發展中的功能, 對研究核受體家族成員N 端無序結構區域的生物學功能，及開發靶向線粒體的雷公藤紅素藥物提供了一個新思路。

廈門大學藥學院彭雙周博士和陳曉惠博士后為論文共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。藤濟醫藥蘇迎博士團隊參與了該研究工作。該工作得到了國家自然科學基金委、海洋經濟創新地區域示范開發項目、福建省科技廳、廈門市科技局、中國博士后科學基金等的經費支持。

文章題目為Phase separation of Nur77 mediates celastrol induced mitophagy by promoting the liquidity of p62/SQSTM1 condensates

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26295-8

（圖/文：藥學院）

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