10月13日，廈門大學(xué)藥學(xué)院張曉坤教授課題組在《自然》期刊的子刊《自然?通訊》（Nature Communications）雜志上發(fā)表重要創(chuàng)新成果。這項研究首次揭示了孤兒核受體Nur77能夠發(fā)生相分離、進而通過相分離介導(dǎo)了線粒體自噬的分子機制，發(fā)現(xiàn)了這一機制在衰老過程和疾病發(fā)生發(fā)展中的生理功能。

線粒體是細胞內(nèi)的一個重要細胞器，不僅是細胞的能量加工廠，還參與諸多細胞過程，其損傷及功能缺陷與人類衰老和癌癥、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病等嚴(yán)重的疾病有關(guān)。因而調(diào)控線粒體功能、清除損傷線粒體是藥物開發(fā)的一條有效途徑。張曉坤教授團隊長期聚焦核受體Nur77的線粒體調(diào)控功能研究, 2017年在《細胞》雜志子刊《分子細胞》（Molecular Cell）發(fā)表了一項重要成果，發(fā)現(xiàn)從傳統(tǒng)藥用植物雷公藤中分離提取的雷公藤紅素（Celastrol）能夠結(jié)合于孤兒核受體Nur77，通過自噬途徑, 清除損傷線粒體，從而抑制炎癥及肥胖等相關(guān)疾病。然而, 核受體Nur77如何清除損傷線粒體的分子機制還需進一步研究。

近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)相分離調(diào)控細胞內(nèi)的各種信號傳導(dǎo)通路，在人類健康中起關(guān)鍵作用，是藥物開發(fā)的一個嶄新領(lǐng)域，但相分離是如何參與隔離大型細胞器，例如清除損傷線粒體，其中的機制仍然不是很清楚。張曉坤課題組的研究，首次發(fā)現(xiàn)核受體Nur77能夠通過其N端的無序結(jié)構(gòu)區(qū)域發(fā)生相分離，并介導(dǎo)了損傷線粒體自噬的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素促進了Nur77 C端的LBD結(jié)構(gòu)域泛素化與自噬受體p62的UBA結(jié)構(gòu)域相互作用，形成了隔離損傷的線粒體無膜細胞器，并通過Nur77 N端的無序結(jié)構(gòu)區(qū)能夠與p62的PB1結(jié)構(gòu)域相互作用，通過促進p62相分離顆粒的大小和流動性，完成了損傷線粒體在溶酶體中的清除。該研究揭示了線粒體自噬需要Nur77和p62的多價相互作用所形成的相分離的分子作用機制, 同時也證實Nur77介導(dǎo)的線粒體自噬在衰老及其它疾病發(fā)生發(fā)展中的功能, 對研究核受體家族成員N 端無序結(jié)構(gòu)區(qū)域的生物學(xué)功能，及開發(fā)靶向線粒體的雷公藤紅素藥物提供了一個新思路。

廈門大學(xué)藥學(xué)院彭雙周博士和陳曉惠博士后為論文共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。藤濟醫(yī)藥蘇迎博士團隊參與了該研究工作。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、海洋經(jīng)濟創(chuàng)新地區(qū)域示范開發(fā)項目、福建省科技廳、廈門市科技局、中國博士后科學(xué)基金等的經(jīng)費支持。

文章題目為Phase separation of Nur77 mediates celastrol induced mitophagy by promoting the liquidity of p62/SQSTM1 condensates

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26295-8

（圖/文：藥學(xué)院）

 關(guān)于藤濟醫(yī)藥

 藤濟醫(yī)藥是一家以首創(chuàng)新藥研發(fā)和應(yīng)用為基礎(chǔ)的高科技生物醫(yī)藥企業(yè)，擁有一支具有國際視野的經(jīng)驗豐富的研發(fā)團隊，及一系列原創(chuàng)靶向藥物管線?；诠緢F隊30多年核受體首創(chuàng)藥物開發(fā)的基礎(chǔ)，以及國際領(lǐng)先的核受體藥物開發(fā)技術(shù)，公司圍繞腫瘤、代謝性疾病、及其他重大疾病領(lǐng)域，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)并具有國際競爭力的核受體原創(chuàng) (first-in-class) 新藥。公司將立足中國，走國際化道路，確保產(chǎn)品的創(chuàng)新性，不斷增強國際競爭力及提升公司的價值，力爭5-10年成為創(chuàng)新型核受體小分子藥物領(lǐng)域的全球領(lǐng)軍者。